海馬オルガノイドから心と生命を探究する
国立成育医療研究センター 精密創薬研究部実験薬理研究室 室長 坂口秀哉氏に聞く
第2回 ブレインメーカーの世界にようこそ
“ブレインメーカー”と称された恩師・笹井芳樹氏のもとで試行錯誤の末にたどり着いた海馬オルガノイド誘導の成功は、世界初の快挙だった。この成果をもとに、京都大学からソーク研究所、理研CDBを経て国立成育医療研究センターに至る現在へと、坂口氏は研究の歩みを続けている。
取材：2026年1月29日 国立成育医療研究センターにて
坂口 秀哉（さかぐち ひでや）
国立研究開発法人国立成育医療研究センター 精密創薬研究部実験薬理研究室 室長。医学博士。2008年熊本大学医学部医学科卒業。学部生時代は精神科医を志すが、初期研修医時代に神経・精神疾患の病態に迫ることの必要性を感じ、神経内科を専攻。合計4年間の臨床経験のなかで難治疾患の根治療法の将来的展開に向けて、三次元のヒト神経組織創出による研究基盤の確立を志向する。2012年より理化学研究所CDBに所属し、ヒトES細胞からの大脳や海馬領域の三次元分化誘導研究に携わる。2016年京都大学大学院医学研究科博士課程修了。2016年4月より京都大学iPS細胞研究所にて大脳オルガノイド研究の基盤構築や脊髄オルガノイドの分化誘導研究、大脳オルガノイドの移植研究などに従事。2019年米国ソーク研究所、2020年理研BDR-大塚製薬連携センター上級研究員を経て、2025年より現職。海馬オルガノイドを基軸に組織構築の自己組織化の解明を目指しつつ、オルガノイド技術を通した神経変性疾患および精神疾患研究を推進している。
目次
海馬オルガノイド誘導が成功したとき
都築 正明（IT批評編集部、以下――）笹井先生のラボで、はじめて海馬オルガノイドを誘導できたときのことを教えてください。
坂口秀哉氏（以下、坂口）セレンディピティのような思いがけない偶然で実験がうまくいくことがあるのですが、まさに海馬オルガノイドの誘導も最初はそうでした。海馬は、大脳新皮質と内側周辺部および脈絡叢（みゃくらくそう）の中間に位置します。大脳新皮質は大脳の外側を覆っていて、海馬はそれより背中側（はいないそく）にあります。そして海馬の位置を決めるのが内側周辺部から分泌されるWNTや脈絡叢を生みだす蓋板(roof plate)から産生されるBMPシグナルです。オルガノイド誘導ではこうした発生の知識をもとに分化誘導条件を組み立てていくのですが、大脳の分化誘導条件をベースにBMP（骨形成因子）やWNT（分泌性糖タンパク質）のシグナルを足していくことで海馬領域に近づくことができます。ただBMPはアポトーシスを誘導するシグナルにもなるので非常に濃度の検討が難しいんです。海馬をつくろうとして頭で考えた条件では海馬ができなかったので、考え方を一転して一気に脈絡叢をつくろうという戦略を立てました。脈絡叢をつくることができれば、その条件をうまく調整することで、中間にある海馬ができるのではないかという考えかたです。さまざまなトライを重ねて、最終的には3次元で脈絡叢を培養することができました。そこから、培養期間を短くしたり、BMPやWNTの濃度を減らしたりしたところ、案外すんなり海馬を誘導することができたのです。大学院1年目の終わりぐらいのことでした。それを長期培養して、海馬のニューロンを確認することができたのが、大学院2年目の6月でした。
――笹井先生の反応はいかがだったでしょう。
坂口 笹井先生には随時報告をしていたのですが、脈絡叢のときは「脈絡叢か。面白いけど、、、。」と平静な表情をされていたのですが、海馬の誘導をした時は「おっ」と驚いた顔をされるようになりました。海馬のニューロンを確認することができたときに、私の手をとって「おめでとう」と固い握手をされました。
――「きみもブレインメーカーの世界にようこそ」という歓迎のようですね。
坂口 一流の研究者への仲間入りができたようでとても嬉しかったですね。
海馬オルガノイド誘導の後に
――辛い話になってしまい恐縮ですが、その後についてお聞かせください。
坂口 笹井先生は、私が大学院3年生の夏、2014年の8月5日に亡くなられました。当時は海馬オルガノイドをマウスの海馬に移植して定着させる研究を行っていました。私の研究テーマには笹井先生も期待を寄せてくださっていて「科学ジャーナル“Nature”に発表するしかない」とおっしゃっていましたので、それに向けていろんな検討を進めていました。。
――坂口先生のご研究にも影響は大きかったのですよね。
坂口 笹井先生のご逝去から程なくしてラボがなくなることが決まったので、それまでのデータで論文をまとめざるを得ませんでした。海馬オルガノイドをつくったところと機能評価のところまでのデータを急速に論文作成の方向に持っていきました。なお、ここではその後に繋がるご縁がありました。京都大学から新しく指導教官を立てるようにいわれたのですが、同じセンターには、笹井先生とは京都大学医学部の同級生だった髙橋政代先生がいらっしゃいました。
――髙橋政代先生は、網膜がご専門ですよね。
坂口 網膜をテーマにする大学院生は髙橋政代先生のもとに行くことになったのですが、網膜とはちがうテーマの私ともう1人は本人の希望に沿わせることになり、私は将来、成人の脳にも神経幹細胞が存在して新しいニューロンが生成されることを証明した、ソーク研究所のフレッド・ゲージ先生の研究室に行きたいと考えていたのですが、そこに留学経験があるのが髙橋淳・政代ご夫妻でした。そのような希望も含めてまずは政代先生と面談して淳先生に繋いでいただき、後日京都大学iPS研究所（CiRA：Center for iPS Cell Research and Application）の淳先生にお会いして指導教官を引き受けていただくことと、研究員として雇用していただくこととをお願いしたところ、ご快諾いただきました。論文がアクセプトされたのが2015年9月、CiRAに所属したのが翌10月と、急ピッチでことが運びました。
――CiRAでのご研究は、どのようなものだったのでしょう。
坂口 髙橋先生は、パーキンソン病の患者さんに、ヒトiPS細胞から作成したドパミン産生細胞をつくって移植することを目指されていて、当時すでにモデルマウスやモデルのサルに移植する実験をされていました。そしてパーキンソン病の次の対象疾患として脳梗塞の再生医療を目指されていて、大脳のオルガノイドを移植して脳梗塞などの治療に役立てることを考えられていましたが、大脳組織の分化誘導は笹井研のようにはできていませんでした。髙橋先生はその点で笹井先生と共同研究をする方向でお話しをされていたそうで、笹井先生ご逝去でその話が立ち消えになっていたタイミングで髙橋研に所属する形となった私がその研究を立ち上げる、という運びになりました。不思議なご縁ですよね。大脳オルガノイドの誘導や解析は私がメインで担当し、移植はほかの大学院生と連携しながら行いました。
――後進のご指導にもあたられていたのでしょうか。
坂口 はい。移植の学生さん以外に、当時のオルガノイド領域は脊髄のオルガノイドの報告はなかったので、別の大学院生の方に自分の海馬オルガノイドの経験をもとに指導して脊髄オルガノイドを作ってもらいました。私が大学院生のときに海馬をつくったのと同じように領域因子を調整して分化領域を検討していくアプローチを通して、脊髄のオルガノイドも構築できましたね。これが脊髄オルガノイドの世界初報告となりました。
――大金星ですね。
坂口 脊髄オルガノイドの論文も共著で出し、自身の研究である大脳オルガノイドの機能評価もまとめ、その移植の研究も軌道に乗り、また大脳オルガノイドの倫理についても倫理学者の方といっしょに研究して論文にまとめました。手広く研究しつつ、自分の研究内容にあらかた目処がついたのは髙橋研に所属して3年半ほど経ったころです。
――そこから、希望されていた海外留学をされるのでしょうか。
坂口 サンディエゴにあるソーク研究所のフレッド・ゲージ研究室への受け入れが先に決まり、その後髙橋研での研究内容がひと段落したタイミングで海外留学への運びとなりました。そのときは日本学術振興会の特別研究員のPD（Postdoctoral Researcher）と海外特別研究員との2つのフェローシップを持っていましたから、3年ほど在籍して研究するつもりでいました。しかしさまざまな事情で渡米後すぐに帰国しなければならなくなり、理化学研究所生命機能科学研究センター（理研BDR）で研究室を持たせていただく機会に恵まれ、1年3カ月で帰国することになりました。ちなみにまったくの偶然ですが、ちょうど採用面接で帰国した3週間後からアメリカではコロナのロックダウンが始まってしまい、5月に本帰国する際には乗客理研BDR-大塚製薬連携センターで研究室を展開させていただきましたが、結構自由に研究させていただき貴重な経験を多くしましたね。任期が満了したところで2025年9月より国立成育医療研究センターに異動して、いまは研究室の再立ち上げを慌ただしくしています。
海馬という不思議な脳部位
――海馬というのは、世間的には脳のなかの記憶と学習の部位だといわれています。海馬をつくるというと、1つの器官をつくるような想像をしてしまいますが、一種の境界現象のようなものだそうですね。
坂口 海馬は、大脳皮質といわれるものの内側に位置する古皮質の部分にあたります。その横にコルティカルヘム（Cortical Hem：内側周辺部)というオーガナイザーがあって、最終的に脈絡叢に連なります。海馬を決定づけるのが、そのオーガナイザーから出る因子の濃度だといわれます。濃度が濃すぎるとオーガナイザー側になるけれど、薄いと効かないのです。特定の濃度域になると、そこがスレッショルド（threshold：閾値）になって、海馬の境界が決まります。境目が決まったなかにもグラディエント（濃度勾配）があって、WNTというタンパクが強いところが歯状回（Dentate Gyrus）といわれるところになっていき、残ったところがCA（Cornu Ammonis）領域になっていきます。BMP濃度のグラディエントによって、まず海馬かそうでないかという領域が決まり、海馬のなかの領域というのもまたWNT濃度によって決まっていくわけです。海馬というのは、そうした複雑な自己組織化をなし得る領域で、そこが面白いのです。
――海馬のなかの領域について教えてください。
坂口 海馬の領域には、大きく分けて2つ、最終的には4つあります。冠状断にしたときには、こう描かれます（図1）。ロールケーキのように描かれるのですが、このコルティカルヘムというところの隣に脈絡叢があって、蹄のようになっているところが歯状回です。またCA（Cornu Ammonis）野には、CA1、CA2、CA3があります。これは大人の海馬なのですが、海馬の位置はまず内側外套領域としてできます（図2 ⑤⑥）。歯状回は内側外套の中でもコルティカルヘムに近接するところから出てきて移動します（図2 ⑦）。そこからCA領域と歯状回が巻き込まれていき、それが全体としてはみなさんの知っているタツノオトシゴのような形になります。これが自然に起こるのですが、発生学の基礎研究でも、このような形態変化が起こることはわかっていますが、なぜこのような機序が起こるのかというメカニズムは解明されていません。こうしたミステリアスな自己形態組織化を孕んでいるところも興味深いですし、機能的に記憶や学習に関わっているというのも面白いところです。
――海馬が記憶の貯蔵庫だという通俗的解釈があります。また「海馬を鍛える」というようなゲームや自己啓発書も散見されますが、そういう類の機能強化とも無縁なように思えます。
坂口 海馬はむしろ記憶をつくる側であって、長期的な貯蔵庫ではないですよね。
――記憶そのものは、脳のあちらこちらに保持されるわけですよね。
坂口 海馬が記憶に関わっていると1957年に報告された重度癲癇の患者さんH.M.の症例では、海馬を切除しても、昔の記憶は持っていたわけです。ところが、手術以降の記憶は保持されず、昔の記憶のままで生活されていたとされます。
